现在我们对基因和基因表达的产物的识别、制造及基因治疗材料的准备等方面已有了基本的了解，
下面介绍适用作基因诊断和治疗的疾病。基因在体外培养增殖后，用于基因治疗一是直接将DNA—载体
复合物注射人器官组织中，另一方法是注射人血管内入全身血液循环而到达靶组织。对基因缺陷疾病
治疗的目的是恢复身体的某种功能，它是由于基因突变使相应基因产物缺乏或缺少引起。基因治疗在
肿瘤学中的应用有两方面，一是使肿瘤细胞发生改变，增强宿主抗肿瘤免疫反应；另一方法是用基因
治疗修饰宿主细胞而产生抗肿瘤活性。慢性疾病也可通过基因治疗延迟或中止其病理进程。
一、恢复基因缺陷而产生的功能缺陷
1．严重的复合性免疫缺陷病：腺昔酸脱氨酶基因是编码T细胞膜吟分解的关键酶，此基因缺陷导致脱
氧腺昔酸积累而毒性增加，使T细胞死亡或导致严重的复合性免疫缺陷病，治疗方法是此基因体外增
殖后注射入患者血中，使此基因表达。此法也可用于细胞激酶受体Yc基因缺乏疾病。
2．囊性纤维化：这是一种致命的疾病，并因为透膜调节器基因(CFIB)突变，致C1—离子转运障碍而
导致肺和胃肠道黏膜异常分泌引起肺部感染和胃肠道梗阻。基因治疗方法是植入CFIn基因，并使其
在支气管和胃肠道黏膜表达。
3．其他缺陷疾病：如单基因缺乏病：血友病、家族性高胆固醇血症等，治疗方法为通过全身血液循
环系统注入相应基因，并在靶细胞中正常表达L54。
二、肿瘤修饰
肿瘤修饰的目的是调节细胞生长和死亡的平衡。细胞增殖主要受3种信号的调节：促进细胞分裂
信号、保持静止状态信号、促进细胞破坏(程序死亡)信号。信号转导是把外源信号转化为某一细胞
功能的过程，受到严格的调节。在信号转导过程中，癌基因产生异常信号蛋白，为正常细胞蛋白的
对抗物。
1．细胞凋亡：细胞凋亡是由机体内细胞进行的程序性死亡过程，是机体清除老化或破损细胞的一个
关键过程。机体免疫保护反应常包括细胞凋亡的诱导。研究显示，异形新生细胞因缺乏细胞凋亡或
异常的细胞凋亡而引起细胞恶变。
2．癌基因：癌基因是调节正常细胞生长和增殖的一组基因。引起细胞内信号失调，瘤细胞增殖失控。
其活性受多种因素抑制：反义、抗癌蛋白抗体等。
3．抗癌基因：也叫肿瘤抑制基因，它与许多肿瘤的新生转化有关。它缺乏较其存在更易引起恶变。
如p53基因，可调节细胞凋亡，注入p53基因缺乏的原发非小细胞肺癌中，初步结果示1／3肿瘤缩小，
l／3病变稳定。
三、肿瘤和宿主的共同修饰
这种修饰增强了宿主抗肿瘤免疫。基因治疗的关键是要识别肿瘤特异多肽，引起免疫应答。也可通
过细胞因子的运送和表达，在肿瘤中或其周围产生一个强的刺激宿主免疫的环境。
1．肿瘤疫苗：肿瘤疫苗是被修饰的肿瘤细胞或其多肽产物，把他接种于肿瘤患者体内，而产生抗
肿瘤反应。疫苗抗原(外来蛋白质)先被循环系统内的巨噬细胞和组织内树突细胞捕获、吞噬，通过
处理后与主要组织相容性复合体H类分子结合，才能被免疫细胞的效应细胞免疫识别，如B淋巴细胞、
辅助细胞和细胞毒性T淋巴细胞。一个肿瘤疫苗接种的方法是脉冲式树突细胞治疗。在实验室中，
肿瘤抗原多肽多次加入从患者的身体中取出的树突细胞中，然后把这些细胞输回患者体内，而产生
抗肿瘤免疫。还可以利用已知的肿瘤抗原编码基因插入患者的成纤维细胞中去，然后激发免疫。最
近黑色素瘤疫苗的临床实验已取得较好疗效。另一种方法是增强肿瘤中或周围的免疫刺激环境，
激活淋巴细胞滤过清除肿瘤细胞。具体的做法是切除部分肿瘤后，把免疫刺激细胞因子编码基因插
入被切下的肿瘤细胞中，在实验室中培养，经过几个细胞分裂周期的细胞因子基因表达，被修饰的
肿瘤细胞被中止进一步分裂，然后输入患者体内，但此肿瘤细胞仍能合成和分泌细胞因子，在淋巴
细胞周围产生分泌效应。
2．细胞因子基因治疗：各种免疫刺激细胞因子注入肿瘤中可使得抗肿瘤免疫增强，这些因子包括白
细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素等。产生以上提到的肿瘤细胞引发的局部免疫活性细胞因子的邻近
分泌，增强了抗肿瘤免疫。另一方法是直接修饰宿主的免疫细胞，把细胞因子基因插入淋巴细胞内，
初步试验结果表明较之细胞因子植入肿瘤细胞更增强了抗肿瘤免疫。
3．共刺激：免疫系统与外来抗原接触，最初不导致免疫反应，免疫识别需主要组织相容性复合物分
子(MHC)和抗原 一起暴露。在抗原特异免疫和不应答之间存在一个精细的平衡。这个平衡的保持，
部分原因是由于共刺激分子的表达，如B7和肿瘤抗原主要组织相容性复合物的存在。共刺激分子与
被激活的淋巴细胞表达的特异受体结合，同时，抗原主要组织相容性复合物结合特异T淋巴细胞受体，
细胞因子通过结合细胞表面受体，启动信号的发生，这样产生免疫反应。这个过程就像用多个钥匙
开多把锁后才能打开一扇门，这样避免了自身免疫反应的发生。而肿瘤细胞常通过丢失或改变这些
重要共刺激分子而逃避人体的免疫系统。治疗方法是插入肿瘤细胞中共同刺激分子基因使其表达或直
接在肿瘤内植入外源人白细胞抗原复合物，刺激机体产生免疫反应。
4．自杀基因治疗：自杀基因使肿瘤本身产生抗癌的化疗药物。1个自杀基因编码1个化疗药物前体的
转化酶，当把此基因植入肿瘤细胞中，肿瘤细胞在摄入化疗药物前体后，基因表达出相应的酶分解
前体为有抗癌作用的化疗药物，从而导致肿瘤自身的死亡，如把胞昔酸脱氨酶基因植入结、直
肠癌后，肿瘤摄取的5-FC(5-氟胞嘧啶)被基因表达酶催化为抗肿瘤药5—FU(5—氟尿嘧啶)，从而达
到治疗肿瘤的目的。
四、改变慢性病的进程
例如血管病，基因治疗方法包括增强基因表达，转录因子诱捕，反义DNA等阻止基因表达。
1．周围动脉缺血病：它是因血管阻塞而引起的肢体缺血，常用血管搭桥的方法治疗。基因治疗方
法是运送血管生成因子基因达受损血管附近血管内，刺激新生血管形成，如血管内皮生长因子基
因(VEGF基因)。此基因证明也可用于球囊血管成形术后，可减少再狭窄发生率。
2．延迟或阻止移植血管和内支架闭塞：粥样硬化闭塞性疾病的一个原因是血管内皮细胞无功能，
VEGF基因植入血管壁，刺激新生内皮细胞生成，而阻止移植血管和内支架的闭塞。一氧化氮(NO)
是血管平滑肌收缩和炎症前期活动的内源性抑制剂，血管受伤后，内皮裸露，NO减少，引起粥样斑
形成，内膜增厚，最终狭窄。 NO合成酶基因，通过经皮腔内血管成形术，移植入受损的局部血管
壁上，模拟内皮NO抑制平滑肌细胞增殖和内膜生成；也可用抗增殖因子如干扰素或抑制细胞转录
因子等的基因治疗方法，抑制细胞增殖和内膜增厚，经颈静脉肝内门腔静脉分流术(TIPS)术后也
可用此技术。（中华放射学杂志2000年10月）
